메디칼타임즈=최선 기자PCSK9, ACL/AMPK, PPARα, ApoC-III, ANGPTL3, Apo(a), siRNA, 항체…이상지질혈증 치료제 시장이 빠르게 변하고 있다. 최근엔 가속도까지 붙었다.전통적인 케미컬 기반뿐 아니라 RNA, 항체 방식의 이상지질혈증 신약이 개발되면서 지질 수치를 얼마나 낮출 수 있냐는 문제가 이제는 '무엇을', '어떻게' 낮출 수 있냐는 물음으로까지 확장된 것.기존 약제로는 대응이 불가능했던 지단백(a)(Lp(a))를 타깃으로 한 신약후보물질이 임상2상에서 90%의 저감률을 보이면서 이상지질혈증 치료의 패러다임이 더 이상 얼마나 더 낮추냐(The lower, The better)에 고정되지 않을 것이라는 게 전문가들의 전망이다.강력한 효과는 물론 연 2회 투약으로 장기적인 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 신약부터 경구형으로 피하주사 방식의 불편함을 개선한 약제까지 다양한 강점들을 내세운 각종 후보군들이 상용화 채비에 나서고 있는 만큼 향후 치료 여건이 크게 바뀔 수 있기 때문이다.미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 비스타틴 계열 신약 벰페도익산을 승인한 것도 치료 패턴의 변화를 예고한 단면.각종 신약의 개발은 곧 임상 현장의 미충족 수요의 반영이다. 신약 후보 물질들이 연달아 임상 3상에서 합격점을 받으면서 상용화는 시간 문제라는 관측이 나오는 것도 기대감을 키우는 대목이다.신약 후보군들이 바꿀 이상지질혈증 치료의 미래는 어떻게 될까. 최성희 한국지질동맥경화학회 무임소이사(분당서울대병원 내분비대사내과)를 만나 이야기를 들었다.■"손쓰기 어려웠던 지단백(a), 해결 실마리 보여"지난달 6일부터 8일까지 애틀랜타에서 열린 미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)은 이상지질혈증 치료제 시장의 미래를 견인할 약제들의 각축장과 같았다.최성희 이사는 이상지질혈증 치료의 판도를 바꿀 게임 체인저가 많이 개발되고 있지만 국내 도입 불발 시 그림의 떡에 불과할 수 있다고 우려했다.중성지방 수치가 심하게 상승한 환자에서 플로자시란(Plozasiran)은 24주만에 중성지방 수치를 평균 74% 감소시켰으며, 올레자르센(Olezarsen)은 중성지방을 최대 53% 감소시켜 차세대 약제로 눈도장을 찍었다.그간 중성지방을 낮추기 위한 약제는 페노피브레이트 등 피브레이트(-fibrate) 계열이나 오메가3가 있었지만 임상적 효과가 충분하다고 말하긴 어려웠다.최성희 이사는 "이번 미국심장학회 과학세션에서 공개된 주요 임상 결과를 흥미롭게 지켜봤다"며 "LDL-C를 타깃으로 한 스타틴이나 중성지방을 낮추는 피브레이트 계열이 큰 축을 담당하고 있었지만 신약후보군들은 siRNA나 항체, RNA(ASO)으로 작용 기전이 다양화됐다"고 평했다.그는 "기존 약제들로는 손을 쓰지 못했던 지단백(a)는 심혈관질환의 독립적인 위험 요인으로 주로 유전적 요인으로 결정이 된다"며 "LDL-C를 잘 관리해도 이 수치가 높은 사람은 심혈관질환 고위험군에 속할 뿐더러 스타틴으로는 해결도 안 됐는데 이제는 상황이 바뀔 수 있다"고 강조했다.최 이사는 "페라카르센(Pelacarsen)은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 기전으로 Apo(a)의 발현 억제를 통해 지단백 생성을 감소시킨다"며 "임상 3상인 Lp(a) HORIZON이 진행돼 내년 결과가 나올 것으로 보이는데 2상에서 고무적인 결과가 나온 바 있어 기대가 크다"고 말했다.그는 "지단백(a)는 동맥경화증의 주요 위험인자로 꼽혔지만 PCSK9 억제제가 간접적으로나마 조금 수치를 낮춰줬고 별다른 옵션이 없어서 그 정도 선에서 만족해야 했다"며 "반면 최근의 후보물질들은 아예 직접적으로 지단백(a) 생성 억제를 목표로 하기 때문에 굉장히 기대감이 크다"고 강조했다.안전성도 강점으로 꼽힌다. 효과가 좋더라도 당뇨병 유발 부작용이 있는 스타틴을 당뇨병 고위험군에 쓰기 어려운 것처럼 강력한 효과에 안전성이 뒷받침돼야 활용성이 높기 때문이다.최성희 이사는 "앞서 언급한 약제는 상당히 안전해 지금까지의 임상 안전성 프로파일을 보면 주사부위 발적 정도의 부작용 외에는 큰 이상반응도 없다"며 "우리나라에서도 6월부터 릴리사가 진행하는 지단백(a) 타깃의 신약 임상이 시작되고 국내 교수들도 대거 참여하게 된다"고 밝혔다.■지질 70~80% 감소는 기본…"굉장한 게임 체인저"간세포 단백질 ApoC3는 중성지방 배출을 억제한다. 플로자시란과 올레자르센 모두 ApoC3를 타깃으로 해 간에서의 중성지방 및 기타 지방 제거를 원활하게 한다. 임상 3상에서 합격점을 받았고 이미 같은 기전으로 상용화된 약제가 있는만큼 주요 후보군들의 상용화는 시간 문제라는 평이다.최 이사는 "ApoC3를 타깃으로 하는 신약 볼라네솔센(Volanesorsen)은 이미 유럽에서 승인을 받아 사용되고 있다"며 "중성지방 수치가 1500~2000 이상인 고중성지방 혈증에서 효과를 나타내고 있어 해당 약제나 비슷한 방식의 약제가 국내에서도 도입될 것으로 본다"고 말했다.그는 "지질 관련 특정 유전자만 발현이 억제될 수 있도록 하는 약제는 유전자 단위에서 작동하기 때문에 효과가 강력하다"며 "기존 약제들은 지질의 50% 이상 감소는 힘들었지만 요즘 신약후보물질은 기본적으로 70~80%는 쉽게 떨어뜨리기 때문에 1000이 넘는 고중성지방이라도 수치를 200까지 떨어뜨릴 수 있어 말 그대로 굉장한 게임 체인저가 등장한 셈"이라고 강조했다.환자의 치료 성과는 약제의 효과뿐 아니라 환자의 복약순응도와 같은 치료 열의도 변수로 작용한다. 3개월을 넘어, 6개월, 아주 긴 경우엔 1년 한번 주사를 맞는 것으로 이상지질혈증을 치료할 수 있는 약제 역시 게임 체인저로 기대감을 모은다.최성희 이사는 "ACC.24에서 한달에 한번 투약하는 PCSK9 억제제 계열 레로달시베프(Lerodalcibep) 임상이 공개됐고, 52주차에 LDL-C 감소율은 56%로 이는 앞서 상용화된 레파타와 비슷하다"며 "레파타도 2주에 한번 또는 한달에 한번 투약이 가능하다"고 말했다.그는 "투약 기간뿐 아니라 주사제를 경구제로 바꾸는 등 편의성을 강조한 약제들이 계속 개발되는 것 또한 치료 환경의 변화를 예고하는 단면"이라며 "다만 가장 중요한 것은 아무리 게임 체인저라고 해도 국내 보험 체계 안에서 과연 도입될 수 있느냐 여부로, 그렇지 않다면 그림에 떡에 불과하다"고 지적했다.그는 "2020년 유럽에서 허가된 1년 2회 투약 방식의 이상지질혈증 신약 인클리시란은 2024년 현재 아직도 국내에 도입되지 않았다"며 "적절히 약가를 보상하는 방식으로 보상을 있어야 획기적인 약들이 지속 개발되고 도입될 수 있고, 그런 환경에서야 비로소 게임 체인저로서 의미가 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA)가 2024년도 당뇨병 관리 지침을 개정, 당뇨병 환자의 건강과 삶의 질을 향상시킬 수 있는 연구와 기술, 치료법을 대거 반영했다.제1형 당뇨병의 진행을 늦추는 신약 테플리주맙을 포함, 스타틴 불내성 환자를 위한 신약 벰페도익산, 새로운 SGLT-1/2 억제제 소타글리플로진, 연 2회 투약 방식의 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란의 반영과 함께 제1형 당뇨병 진단 시부터 연속혈당측정기(CGM)를 조기에 시작해야 한다는 권고안이 추가됐다.ADA는 이같은 내용의 당뇨병 관리 지침 2024년도 개정판을 학회 저널 Diabetes Care 1월호에 게재할 예정이다(doi:https://doi.org/10.2337/dc24-SINT).당뇨병의 진단 및 분류, 동반질환의 종합 평가, 건강행동 및 웰빙 촉진, 혈당 목표 및 저혈당, 당뇨병 기술, 제2형 당뇨병 예방 및 치료를 위한 체중 관리, 혈당치료에 대한 약리학적 접근 등 17개 섹션으로 구성된 개정판은 최근 등장한 주요 신약과 당뇨병 관리 기술을 대거 반영했다.먼저 당뇨병 및 관련 동반질환의 예방 또는 지연 섹션은 제1형 당뇨병 발병 위험이 있는 개인을 모니터링하는 것의 중요성을 명시하기 위해 권고사항을 추가했다.내용은 혈청전환 연령(특히 3세 미만), 확인된 당뇨병 관련 자가항체의 수, 그리고 췌도세포항원(IA-2)에 대한 자가항체의 개발은 모두 제1형 당뇨병으로의 더 빠른 진행과 관련이 있다는 것.미국당뇨병학회의 2024년 개정 관리 지침. CGM을 제1형 당뇨병 진단 시부터 적용할 것을 제시했다(증거 수준 A).이어 지난해 미국 FDA의 승인을 받은 제1형 당뇨병의 진행을 늦추는 테플리주맙 관련 권고안을 추가했다. 학회는 "테플리주맙은 제1형 당뇨병을 가진 사람들의 친척들을 대상으로 한 임상시험 결과 8세 이상의 사람들에게서 1형 당뇨병의 발병을 지연시키는 것으로 나타났다"며 "테플리주맙의 투약은 증상이 있는 1형 당뇨병(3단계)의 발병을 지연시키기 위해 2단계 1형 당뇨병이 있는 8세 이상에서 고려할 수 있다"고 제시했다.당뇨병 자가관리 및 교육(DSMES) 항목도 개정됐다. 진단 시, 치료 목표를 달성하지 못할 때, 복잡한 요인이 발생할 때, 그리고 삶과 치료의 전환이 일어날 때와 같은 5개의 시기를 DSMES의 필요성 평가할 시기로 제시하고 DSMES에 원격의료 및 디지털 개입을 포함했다.저혈당 평가 및 예방 및 치료 항목에선 저혈당 예방을 위한 CGM 사용의 이점을 강조하는 내용이 추가되고 자동 인슐린 전달(AID) 시스템을 사용한 저혈당 치료 지침을 제공하도록 권고안이 개정됐다.학회는 "CGM은 특히 저혈당 위험이 있는 당뇨병 환자에게 유용해 제1형 당뇨병 환자는 물론 인슐린을 투약하는 2형 당뇨병 환자에서도 CGM의 사용이 증가하고 있다"며 "CGM을 통한 혈당 평가에서 TIR(Time in range)은 미세혈관 합병증의 위험과 관련이 있어 혈당 상태를 평가하는 지표로 사용할 수 있다"고 제시했다.이어 학회는 진단 시부터 제1형 당뇨병 환자에게 CGM이나 인슐린 펌프, AID 시스템의 조기 적용이 가능하다고 권고했다.제2형 당뇨병 예방 및 치료를 위한 비만 및 체중관리 항목은 당뇨병 환자의 비만 관리를 위한 선호되는 약리요법으로 글루카곤 유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체 작용제 또는 이중 인슐린 자극성 폴리펩타이드(GIP) 및 GLP-1 수용체 작용제를 포함하도록 변경했고 이들 GLP-1과 이중 GIP는 인슐린 보다 나은 혈당 관리를 위한 옵션으로도 제시됐다.당뇨병환자에서의 심혈관질환 및 위험관리 항목에선 스타틴 요법에 효과가 없는 사람들을 위한 신약 벰페도익산을 추가했다.올해 3월 미국심장학회에서 3상 결과를 공개한 벰페도익산은 부작용으로 스타틴을 복용할 수 없거나 스타틴에 반응하지 않는 환자 1만 3970명을 대상으로 위약 대비 LDL-콜레스테롤 수치의 29.2mg/dL 감소 및 심혈관계 사건 13% 감소, 심혈관질환 사망률 15% 감소 등을 입증한 바 있다.이어 콜레스테롤 저하 치료법으로 PCSK9 억제제와 함께 짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반의 차세대 신약 인클리시란이 포함됐다. 인클리시란은 연 2회 주사 방식으로 보통 매일 경구 투약해야 하는 기존 치료제의 번거로움을 없앴다.올해 SGLT 억제제 계열에 SGLT-1/2 억제제인 소타글리플로진이 신규 FDA 승인을 받으면서 이같은 내용도 반영됐다.학회는 심부전 악화 및 심혈관 사망 위험을 줄이기 위해 당뇨병 환자와 박출률이 보존되거나 감소된 심부전 환자에게 SGLT-2 억제제 또는 SGLT-1/2 억제제를 권장하도록 개정했다. SGLT-1/2 억제제 소타글리플로진의 심혈관 임상 시험 결과에 대한 논의도 추가됐다.

메디칼타임즈=최선 기자연 2회 투약하는 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란(상품명 렉비오)이 LDL-C 감소를 위한 광범위한 사용이 가능하게 됐다.현지시간 10일 미국 FDA는 LDL-C 치료 초기 심혈관계 사건 발생이 없는 환자에서 식이요법 및 스타틴 요법의 보조제로 사용될 수 있도록 적응증을 확대했다.연 2회 주사 방식의 이상지질혈증 치료제 인클리시란인클리시란은 LDL-C를 낮추는 최초의 짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반 치료제.이상지질혈증에 대한 약물들 사이에서 독특한 작용 메커니즘을 가진 인클리시란은 프로단백질 변환효소 서브틸리신/케신 타입 9(PCSK9)의 합성에 관여하는 RNA를 억제시키는 기전을 갖고 있다.특히 인클리시란은 연간 2회 투여만으로 스타틴 치료에도 LDL-C 목표에 도달할 수 없었던 심장질환자 또는 심장질환 위험 증가 환자에게 위약 대비 최대 52%의 LDL-C 감소 효과를 제공해 차세대 이상지질혈증 치료제로 임상 현장에서 관심을 끌고 있다.2021년 12월 FDA는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자군에 대해 사용을 승인한 바 있어 적용군이 다소 제한적이었다.반면 이번 추가된 적응증은 식이요법 및 스타틴 요법에 덧붙여 LDL-C이 상승한 심장병 고위험군에 조기 사용할 수 있도록 했다.환자군에는 고혈압, 당뇨병과 같은 병을 앓고 있고 아직 첫 번째 심혈관 질환을 경험하지 않은 사람들이 포함되기 때문에 대상 환자군이 큰 폭으로 늘었다.

메디칼타임즈=최선 기자비만약 신약의 전시장을 방불케했던 83회 미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA) 과학세션이 2023년 당뇨병 관리 지침 업데이트로 또한번 체중의 중요성을 강조했다.과체중과 비만이 제2형 당뇨병 유발에 주요 인자로 작용하는만큼 적절한 체중 관리 없이는 당뇨병 관리 역시 쉽지않다는 것.ADA는 10% 이상 체중 감소는 당뇨병 완화를 포함해 질병 수정 효과 및 장기적인 심혈관 결과를 개선할 수 있다는 점에서 체중 감량 효과뿐 아니라 혈당 감소 효과를 가진 신약들을 주요 약제로 제시했다.한편 과다한 탄수화물 섭취 등 과식, 비만 등으로 발생하는 지방간질환이 당뇨병 환자의 예후에 악영향을 미친다는 점에서 ADA는 당뇨병 환자에 대한 지방간질환 스크리닝 권고 지침을 마련했다.ADA는 당뇨병 환자가 체중 관리를 통해 질병의 개선 및 심혈관 혜택 등 다양한 효과를 얻을 수 있다고 강조했다.과체중과 비만은 제2형 당뇨병 유발에 주요 인자로 작용한다. 올해 ADA 세션에서 체중 및 혈당까지 감소시키는 다양한 비만약이 하이라이트를 받았던 것도 이들 약제가 단순 체중 감량 약제가 아닌 당뇨병 치료제로써 기능할 수 있다는 맥락 때문이다.ADA의 2023년 당뇨병 관리 지침은 체중 관리에 대한 강조로 요약된다.ADA는 '제2형 당뇨병의 예방 및 치료를 위한 비만 및 체중 관리' 항목을 통해 "비만은 제2형 당뇨병의 위험 증가를 포함해 수많은 의학적, 신체적, 심리사회적 합병증을 동반하는 만성적이고 진행성인 질병"이라며 "비만 관리가 당뇨병 전단계에서 제2형 당뇨병으로의 진행을 지연시킬 수 있고 제2형 당뇨병 치료에 매우 유익하다는 강력하고 일관된 증거가 있다"고 강조했다.이어 "제2형 당뇨병과 과체중 또는 비만이 있는 사람에서 약간의 체중 감소는 혈당을 개선하고 혈당 저하 약물의 필요성을 줄인다"며 "더 큰 체중 감소는 A1C와 공복 혈당을 실질적으로 감소시키고 최소 2년 동안 지속적인 당뇨병 완화를 촉진한다"고 설명했다.행동 상담, 비만 약물 요법, 비만 수술 등이 체중 감소를 달성 및 유지하고 비만 관련 건강 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다는 게 ADA의 제안. ADA는 기본 체중의 3~7%에 달하는 상대적으로 적은 체중 감소는 혈당 및 기타 중간 정도의 심혈관 위험 요소를 개선하고 10% 초과 체중 감소는 질병 수정 효과 및 제2형 당뇨병 완화를 포함해 장기적인 심혈관 결과 및 사망률을 개선할 수 있다고 제시했다.5% 이상의 체중 감소를 달성하고 유지하기 위한 영양, 신체 활동 및 행동 요법은 제2형 당뇨병과 과체중 또는 비만이 있는 대부분의 사람들에게 권장된다. ADA는 행동 요법을 위해 6개월 동안 16회 이상 높은 빈도의 상담을 권고하고 이어 영양 변화, 신체 활동 및 하루 500~750kcal의 초과 사용을 위한 행동 전략에 중점을 두라고 제시했다.약물 요법 역시 혈당 요소 외에 체중의 영향을 고려하라는 권고가 나왔다.ADA는 "제2형 당뇨병 및 과체중 또는 비만 환자를 위한 혈당 강하제를 선택할 때 체중에 대한 약물의 영향을 고려하라(권고 등급 B)"며 "가능하면 체중 증가와 관련된 약물 치료를 최소화하라"고 제시했다.ADA는 체중 감소 약물로 최대 24kg 감량 기록을 달성한 비만 신약 티제파타이드를 비롯, 메트포르민, α-글루코시다제 억제제, SGLT-2, GLP-1 수용체 작용제, 아밀린 모방체(프람린타이드)를 제시했고, DPP-4 억제제는 체중에 중립적이지만 인슐린 분비 촉진제, 티아졸리딘디온 및 인슐린은 체중을 증가시킨다고 제시했다.ADA는 제2형 당뇨병의 예방 항목을 통해 약물요법 선택 시 체중의 영향을 고려하라고 권고했다.체중 감량을 위한 의료기기로는 경구용 하이드로겔(Plenity)을, 수술요법으로는 BMI 40 이상(아시아계는 37.5 이상)인 경우 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 비만대사 수술을 고려할 수 있다고 권고했다.▲당뇨병 환자 70% NAFLD 보유…지방간 검사해야최근 간질환과 간염이 제2형 당뇨병 환자들의 간경병 발생 및 간이식의 주요 원인으로 지목되면서 ADA는 이에 대한 권고 지침을 신규 마련했다.ADA는 제2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 성인, 특히 비만 또는 심장대사 위험 인자나 확립된 심혈관 질환이 있는 경우 간 효소 수치가 정상이어도 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 스크리닝 검사를 권고했다.ADA는 "미국의 성인을 대상으로 한 최근 연구는 제2형 당뇨병 환자의 70% 이상 NAFLD가 있다고 추정하는데 이는 다른 국가의 연구와 일치한다"며 "NAFLD 스크리닝을 통해 간경화, HCC 및 간 질환으로 인한 사망과 같은 건강 위험이 있는 환자를 식별하라"고 제시했다.권장 스크리닝 도구는 환자의 나이, 간 효소 수준 및 혈소판 수치를 포함하는 섬유화-4 지수(FIB-4)다. 1.3 미만의 값은 진행된 섬유증 및 간 건강 위험이 낮은 것으로 간주되고 2.67 초과는 진행된 섬유증(F3~F4) 가능성이 높고 간 건강의 위험 증가로 간주된다.ADA는 비알코올성 지방간질환을 동반한 과체중 또는 비만인 제2형 당뇨병 성인의 경우, 비알코올성 지방간염에서 효과가 입증된 GLP-1 수용체 작용제를 체중 감량을 위한 생활 습관 중재의 보조 요법으로 사용할 수 있다고 제안했다.현재 NASH 치료를 위해 FDA 승인을 받은 약물은 없지만 ADA는 피오글리타존이 지방간염에 효과를 보이고 일부 메타분석에서 NASH 치료 효과를 보였다는 점에서 이를 주요 치료제로 제시했다.이외 'LDL 콜레스테롤 저하를 위한 병용 요법' 항목에선 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란이 신규 추가됐고 '만성 신장 질환 및 위험 관리' 항목에선 SGLT-2 억제제를 시작할 수 있는 수준이 예상 사구체 여과율이 20mL/min/1.73m2 및 알부민뇨 200mg로 변경됐다.

메디칼타임즈=최선 기자"The Lower, The Better." LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 좋다는 말이 상식으로 통용되고 있는 현재 효과를 내세운 강력한 이상지질혈증 신약의 등장은 단비와 같다.전세계 주요 학회들 역시 LDL-C 목표치를 더욱 낮추고 있어 이에 대응하기 위한 수단으로써 다양한 약제 옵션이 무엇보다 절실하기 때문.특히 LDL 콜레스테롤을 25mg/dL 미만까지 달성 가능한 PCSK9 억제제가 등장하면서 효과면에선 도달 가능한 정점을 찍었다는 평가도 나온다.PCSK9 억제제가 주요 학회들의 진료지침에 반영된 이후 임상 현장에서 LDL 콜레스테롤 목표치 달성은 수월해졌을까. 아니 내분비내과 의료진이나 이상지질혈증 환자들에게 남은 미충족 수요는 없을까.최성희 한국지질동맥경화학회 대외협력이사(분당서울대병원 내분비대사내과 교수)최성희 한국지질동맥경화학회 대외협력이사(분당서울대병원 내분비대사내과 교수)를 만나 최근 부상하고 있는 이상지질혈증 신약 및 임상 현장에서의 치료 관련 미충족 수요에 대해 이야기를 들었다.연 2회 투약으로 이상지질을 관리하는 차세대 신약 인클리시란이 최근 장기 투약 임상 결과(오리온3)를 공개하면서 효과를 증명했다.앞서 상용화된 PCSK9 억제제 에볼로쿠맙이 2주에 한번 주사를 맞아야 한다는 점에 비춰보면 인클리시란은 환자의 편의성을 획기적으로 증대시킨 것. 다만 콜레스테롤 저감 효과는 기존 PCSK9 억제제가 기준선 대비 -60% 반면 인클리시란은 -45%에 그친다. 편의성을 내세웠지만 효과는 떨어지는 이 부분을 어떻게 해석해야할까.최 교수는 "최근 공개된 오리온3 임상에 에볼로쿠맙을 인클리시란으로 스위칭한 후 LDL 콜레스테롤 수치가 어떻게 변화됐는지 그런 부분이 포함됐다"며 "결과적으로 보면 인클리시란이 효과면에서 떨어지는 것으로 나오지만 이를 액면 그대로 받아들이긴 어렵다"고 말했다.그는 "두 약제 모두 PCSK9 억제 효과를 노리지만 작용 층위가 달라 기전이 같다고 볼 수 없다"며 "에볼로쿠맙은 2주마다 한번 맞은 반면 인클리시란은 6개월마다 한번 맞기 때문에 약의 반감기 측면에서도 동등한 비교가 아니"라고 설명했다.그는 "따라서 두 약제가 어떤 경향성을 갖는지 비교해보는 정도로 결과를 받아들여야 한다"며 "15%의 LDL 저감 절대 수치가 중요한 환자군이 있지만 보통은 가족성 고콜레스테롤혈증 등 고위험군에 제한적으로 해당한다"고 설명했다.100명의 이상지질혈증 환자를 볼 때 유전형질 등의 문제로 콜레스테롤 목표치 달성이 어려운 고위험군은 5~10% 내로 추산된다. 이들에겐 한 자리 수의 LDL 수치 변화도 중요한만큼 에볼로쿠맙이 효과적일 수 있지만 그렇지 않은 대다수 이상지질혈증환자에겐 인클리시란은 적절한 옵션이 될 수 있다는 것.최 교수는 "콜레스테롤 저감은 연구 디자인·목표에 따라 다르게 나올 수도 있다"며 "오리온3 임상이 아닌 다른 연구에선 인클리시란의 기저치 대비 LDL 콜레스테롤 저감률이 최대 60%에 달한다는 결과도 있다"고 강조했다.그는 "만일 연 2회에서 투약 주기를 3개월에 1회로 늘리거나 용량을 높이는 등의 시도를 했다면 더 좋은 결과가 나올 수도 있다"며 "오리온3 외에도 다양한 임상이 진행되는 것 또한 최적의 효과-투약 주기를 찾기 위한 시도"라고 설명했다.오히려 강력한 PCSK9 억제제가 나왔지만 2주에 한번 맞는 불편함이 미충족 수요로 남아있다는 것이 그의 진단. 효과를 차치하더라도 연 2회 투약 방식의 약제가 나온다면 수요는 자연스레 신약으로 몰릴 수 있다는 판단이다.실제로 인클리시란 투약 결과는 연 2회에도 불구하고 합격점을 받았다. 인클리시란 투약군에서 LDL 콜레스테롤은 210일째 47.5% 감소했고 1440일 동안 지속됐다. LDL 콜레스테롤의 4년 평균 감소는 44.2%였으며, PCSK9의 감소 범위는 62.2~77.8%로 장기적인 효과를 증명했다.최 교수는 "고위험군은 스스로 위험성을 알기 때문에 투약을 미루는 일이 별로 없지만 2주마다 한번씩 의료기관을 방문하는 건 여건상 성가실 수밖에 없다"며 "복약순응도가 좋아도 콜레스테롤 수치가 눈에 띄게 낮아지면 환자들은 투약 주기를 늘려달라는 주문을 종종 한다"고 언급했다.그는 "실제로 그런 환자들의 경우엔 목표치 유지가 잘 되는 선에서 투약 주기를 한달로 바꾸기도 하는데 이런 환자들에서 연 2회 투약 방식의 등장은 상당히 매력적인 옵션"이라며 "효과가 조금 떨어지더라도 일주일이나 한달에 한번 맞는 인슐린이 나오면 환자 수요는 그에 몰릴 수밖에 없다"고 말했다.이어 "효과가 강력해야만 게임체인저가 되는 것은 아닐 뿐더러 이상지질혈증 치료제엔 빈번한 투약 주기라는 미충족 수요가 남아있다"며 "적어도 3개월마다 한번, 6개월마다 한번 투약할 수 있는 신약 출시에 대해선 환자들뿐 아니라 의료진의 기대치도 상당히 높다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자최근 차세대 이상지질혈증 치료제 인클리시란(상품명 렉비오)이 4년간의 장기 효과를 살핀 임상 결과를 내놓으면서 되레 기존 치료제와의 비교가 불가피해지고 있다.장기 효과 확인이라는 주 연구 목표는 충족했지만 에볼로쿠맙에서 인클리시란으로의 스위칭 투약에서 에볼로쿠맙 대비 저조한 LDL-C 저감 효과를 나타냈기 때문.전문가들은 에볼루쿠맙의 강력한 효과가 필요한 환자군이 많지 않은 데다가 2주마다 투약해야 하는 에볼로쿠맙과 달리 인클리시란은 연 2회 투약만으로 엇비슷한 효과를 나타내기 때문에 역풍은 제한적일 것이란 전망을 내놓고 있다.연 2회 주사 방식의 이상지질혈증 치료제 인클리시란(상품명 렉비오)짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반의 인클리시란은 연 2회 주사 방식으로 보통 매일 경구 투약해야 하는 기존 치료제의 번거로움을 없앤 '차세대 신약'으로 꼽힌다.이달 초 인클리시란의 장기 효능을 살판 ORION-3 임상 결과가 국제학술지 란셋에 공개(doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00353-9)되면서 장기적인 효과, 안전성 면에서 합격점을 받았다.연 2회 투약 방식 특성상 효과의 지속 유지 여부가 상업적 성공에 핵심으로 꼽히는 까닭에 이번 결과는 인클리시란에 청신호로 해석할 수 있다.문제는 장기 효과라는 주 연구 목표는 충족했지만 임상에 포함된 에볼로쿠맙과의 스위칭 부분이 논란의 도화선이 됐다는 점.처음부터 인클리시란을 지속 투약한 A 그룹과 달리 B 그룹은 360일까지 에볼로쿠맙을 투약받은 후 인클리시란으로 스위칭해 1440일까지 투약을 이어갔다.에볼로쿠맙 투약 기간동안 평균 LDL-C 저감은 기저치 대비 약 -60%에 달했지만 인클리시란 투약 전환후 LDL-C 수치가 지속 상승해 약 -45% 전후의 저감률을 달성했다. 절대적인 수치로 보면 에볼로쿠맙 대비 인클리시란의 LDL-C 저감 효과는 약 15% 뒤쳐지는 것 .에볼로쿠맙은 이미 상용화된 데다가, 기존 약제들과 '효과'면에서 차별화를 둔 약제라는 점에서 단순히 편의성을 내세워선 인클리시란의 시장 경쟁이 녹록치 않을 수 있다는 뜻이다.다만 전문가들은 각 약제가 내세우는 장점이 다를 뿐더러 LDL-C 수치만으로 동일선상에서 약제를 비교하는 것 역시 무리라는 평을 내놓고 있다.내분비학회 관계자는 "ORION-3 임상은 주된 목적 자체가 장기 효과를 보기 위해 설계된 것이고 본격적인 약제간 헤드 투 헤드 연구는 아니"라며 "따라서 스위칭 후 기저치 대비 LDL-C 수치 변화는 그저 두 클래스 약제의 경향성을 확인하는 정도에 그칠 수밖에 없다"고 말했다.그는 "해당 임상에선 LDL-C 저감 효과면에선 에볼로쿠맙이 더 뛰어나다고 나왔지만 안전성 등의 문제도 있기 때문에 이상지질혈증 치료제를 단순히 콜레스테롤 저감 능력으로만 평가할 순 없다"며 "인클리시란의 경우 아테롬성 심혈관질환에 대한 임상이 진행 중으로 다양한 적응증에 대한 결과가 나와야 그 실제성을 확인할 수 있다"고 설명했다.이어 "두 약제 모두 콜레스테롤 저감 능력이 뛰어난 약제이고 인클리시란은 이미 일부 국가에서 고콜레스테롤혈증 치료제로 승인받았다"며 "상당한 LDL-C 저감이 필요한 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에선 15%의 추가 저감이 반드시 필요할 수 있겠지만 그렇지 않은 대다수의 환자군에선 두 약제 모두 활용 가능한 옵션"이라고 강조했다.그는 "인클리시란은 연 2회 투약으로 지질을 관리한다는 환자 편의성에 초점을 맞춰 탄생한 약제이기 때문에 이를 기준으로 가치를 우선 평가하는 게 맞을 것 같다"며 "2주마다 한번씩 투약이 어려운 환자들이나 복약순응도가 떨어지는 환자들에겐 연 2회 투약하는 인클리시란은 최적의 옵션"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자차세대 이상지질혈증 치료제로 꼽히는 인클리시란이 장기 투약에서도 효과를 입증했다.연 2회 투약에 불과하다는 점에서 장기적인 효과 및 안전성 유지가 인클리시란의 핵심으로 꼽히는 까닭에 이번 장기 투약 결과가 경쟁력의 발판이 될 전망이다.영국 임페리얼 칼리지 런던 카우식 레이(Kausik K Ray) 등 연구진이 진행한 인클리시란의 장기 효능 및 안전성 연구 결과가 국제학술지 란셋에 5일 게재됐다(doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00353-9).짧은간섭리보핵산(siRNA) 기반의 인클리시란은 연 2회 주사 방식으로 보통 매일 경구 투약해야 하는 기존 치료제의 번거로움을 없애 '게임체인저'로 기대감을 모았다.연 2회 주사 방식의 이상지질혈증 치료제 인클리시란(상품명 렉비오)2020년 유럽 승인을 시작으로 2021년 9월 영국, 12월 미국 FDA 승인이 이어지면서 RNA로 이상지질혈증을 치료하는 시대를 열었다.문제는 2021년 영국의학협회(BMA), 왕립일반의학회(RCGP)가 인클리시란이 기존에 없던 치료제라른 점, 심혈관 결과에 대한 장기 데이터 부족 등을 이유로 장기 안전성에 대해 우려를 표명했다는 점.특히 연 2회 투약하기 때문에 효과가 지속적으로 유지되는지 여부도 중요 변수였지만 이번 임상 연구를 통해 의혹을 말끔히 씻었다.인클리시란을 사용한 장기 치료가 LDL 콜레스테롤의 지속적인 감소를 초래하는지는 알려지지 않았다는 점에 착안, 연구진은 심혈관 위험이 높고 LDL 콜레스테롤이 증가한 환자를 대상으로 4년간의 추적관찰을 시행했다.ORION-3로 명명된 임상은 인클리시란과 위약을 비교한 2상 ORION-1 임상의 확장 연구로 5개국 52개 의료기관에서 실시됐다.ORION-1에서 인클리시란을 투여받은 환자는 ORION-3 임상에서 1년에 두 번 300mg의 피하 인클리시란을 투여받았고 ORION-1에서 위약을 투여받은 환자는 ORION-3 임상 동안 360일까지 2주마다 피하 에볼로쿠맙 140mg을 처음 투여받았다.1차 연구 종말점은 ORION-1의 시작부터 210일째까지 LDL 콜레스테롤의 비율 변화였다. 2차 연구 종말점은 1440일(4년)까지 LDL 콜레스테롤과 PCSK9 농도 수준의 변화와 안전성이 포함됐다.ORION-1 임상(n=497)에 등록된 인클리시란 투약자 370명의 환자 중 290명이 ORION-3의 인클리시란 투약자로 지속됐고 위약에 할당된 127명의 환자 중 92명이 2017년 3월 24일부터 2021년 12월 17일 사이에 ORION-3 확장 연구에 등록돼 에볼로쿠맙을 받았다.분석 결과 인클리시란 투약군에서 LDL 콜레스테롤은 210일째 47.5% 감소했고 1440일 동안 지속됐다.LDL 콜레스테롤의 4년 평균 감소는 44.2%였으며, PCSK9의 감소 범위는 62.2~77.8%였다.주사 부위의 부작용은 인클리시란 투약군 환자 284명 중 39명(14%), 전환 투약군 87명 중 12명(14%)에서 보고됐다. 약물과 관련이 있을 수 있는 심각한 부작용은 인클리시란 투약군 1%(284명 중 3명)와 전환 투약군에서 1%(87명 중 1명) 발생했다.연구진은 "이번 연구는 인클리시란에 대한 반복적인 노출을 평가하기 위한 최초의 전향적인 장기 연구"라며 "연 2회 인클리시란은 LDL 콜레스테롤과 PCSK9 농도를 지속적으로 감소시켰으며, 확장 연구에서 4년의 추적관찰 기간 동안 효과를 유지했다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자 이상지질혈증 치료 영역에서 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제에 이어 ANGPTL3(안지오포이에틴 유사단백질3) 억제 기전의 치료제가 등장하면서 학회가 주목하고 있다. 에비나쿠맙이 ANGPTL3 억제 단일클론항체 치료제로는 처음으로 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료제로 승인된 가운데 ANGPTL3를 타게팅하는 AKCEA도 임상 3상 진입을 예고하고 있어 PCSK9 억제제가 주도하는 고콜레스테롤혈증 치료제 시장에 어떤 변화를 불러올지도 관심사다. 29일 내분비학회는 온-오프라인 방식으로 국제학술대회 SICEM 2021을 개최하고 최근 등장하거나 개발중인 새로운 기전의 이상지질혈증 치료제에 대해 조명하는 시간을 마련했다. 주요 학회들이 이상지질혈증 치료와 관련해 LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 좋다는 지침을 발표하면서 일선 임상에서 치료 패턴에도 변화가 생기고 있다. 스타틴 일색이던 처방이 에제티미브와의 병용은 물론 더 강력한 지질 저하 효과를 위한 PCSK9 억제제 처방 등으로 다양화 됐지만 여전히 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 및 동형접합 고콜레스테롤혈증(HoFH)은 풀어야 할 숙제로 남아있는 상황. 일본 오사카대 마사히로 코세키 교수는 가족성 고콜레스테롤혈증 치료에 있어서 LDL-C 저하제의 최근 진전 발표를 통해 최근 등장하고 있는 ANGPTL3 억제제에 기대감을 감추지 않았다. 일본 오사카대 마사히로 코세키 교수는 '가족성 고콜레스테롤혈증 치료에 있어서 LDL-C 저하제의 최근 진전' 발표를 통해 최근 등장하고 있는 ANGPTL3 억제제에 기대감을 감추지 않았다. 마사히로 교수는 "가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 주로 저밀도 지단백 수용체 유전자의 결함으로 인해 발생하는 유전 질환"이라며 "FH 환자는 혈액 내 높은 LDL-C 수치와 조기 심혈관 질환 발병과 같은 특징을 보인다"고 말했다. 그는 "젊은 성인부터 중년까지 높은 LDL-C 수치에 대한 누적된 노출이 심혈관 사건의 위험과 상관성이 있는 것으로 보고되고 있다"며 "따라서 소아의 FH 관리가 화두였고 이를 위해 소아부터 스타틴 요법의 시작이 권장됐다"고 설명했다. 그는 "스타틴 증량에 효과가 없는 환자들도 PCSK9 억제제 단독 요법만으로 LDL-C를 50~60% 감소시킬 수 있다"며 "HeFH 환자는 스타틴, 에제티미브, 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙과 같은 PCSK9 억제제로 LDL-C 목표수치 달성할 수 있지만 문제는 HoFH 환자"라고 지적했다. 보통 HeFH 환자의 LDL-C 수치는 300mg/dL 안팎으로 PCSK9 억제제를 추가하면 무난하게 100mg/dL 이하를 달성할 수 있다. 반면 HoFH는 이야기가 달라진다. 올해 4월 PCSK9 억제제 계열 알리로쿠맙이 HoFH 치료제로 적응증을 확대했지만 강력한 효과를 가진 PCSK9 억제제로도 LDL-C 수치가 500~900mg/dL에 달하는 HoFH 환자들의 치료는 쉽지 않기 때문. 마사히로 교수는 "기존 치료제로는 한계가 있어 일본은 HoFH 환자 치료 시 LDL 투석치료법(LDL-apheresis) 및 로미타피드를 사용한다"며 "로미타피드는 마이크로솜 중성 지질 수송 단백을 억제하여 혈중 지질 농도를 낮추는 약물"이라고 소개했다. 그는 "HoFH 치료를 위해 주목받는 약제는 인클리시란과 에비나쿠맙, 벰페도익산이 있다"며 "연 2회 주사제 제형의 인클리시란은 새 PCSK9 억제제로 mRNA를 분해해 RNA 간섭을 일으켜 PCSK9 단백질 생성을 막는 기전을 갖고 있다"고 말했다. 이어 "ANGPTL3에 대한 단일클론 항체인 에비나쿠맙은 혈중 중성지방 및 LDL-C 수치를 감소시키는데 최근 3상 임상에서 HoFH 환자의 LDL-C를 40~50%까지 감소시켰다"며 "이는 해당 약제가 LDL 수용체(LDLR) 활성과 상관없이 독립적으로 작용하는 것을 시사한다"고 강조했다. HoFL은 LDL 수용체의 유전 결함으로 발생한다. ANGPTL3는 체내에서 중성지방 및 LDL-C, HDL-C를 증가시키기 때문에 이를 억제하는 에비나쿠맙은 LDL 수용체의 활성 여부와 상관없이 독립적으로 작용한다는 뜻이다. 네덜란드 바헤닝언대 샌더 커스튼 교수는 ANGPTL3 억제제의 작용 기전 설명을 통해 HoFL 치료제로서의 역할 및 가능성을 조망했다. 마사히로 교수는 "벰페도익산은 ATP-시트릭산 분해효소에 작용해 콜레스테롤과 지방산 합성 경로를 억제하는 새로운 작용 기전을 갖고 있다"며 "벰페도익 산은 스타틴에 비해 상대적으로 LDL-C 저하 효과가 약하지만 스타틴 불내증 환자 및 에제티미브와의 병용요법으로 활용성이 클 것으로 기대된다"고 덧붙였다. 네덜란드 바헤닝언대(Wageningen) 샌더 커스튼(Sander KERSTEN) 교수는 ANGPTL3 억제제의 작용 기전 설명을 통해 HoFL 치료제로서의 역할 및 가능성을 조망했다. '지질 대사에서 안지오포이에틴 유사 단백질의 역할'을 발표한 커스튼 교수는 "다양한 이상지질치료제에도 불구하고 많은 사람들이 치료 목표에 도달하지 못한다"며 "이에 지난 20년간 ANGPTL을 타겟으로 하는 치료제가 부상했다"고 말했다. 그는 "간에서 분비되는 ANGPTL3은 지단백질지방분해효소 및 기타 분해효소를 억제한다"며 "ANGPTL3의 기능 상실 유전변이 연구에서 LDL-C와 중성지방 및 죽상경화성 심혈관질환의 위험 감소가 관찰됐고 이에 착안해 ANGPTL3 억제제 임상을 진행한 결과 실제 비슷한 효과가 나타났다"고 밝혔다. 그는 "한편 ANGPTL4는 지방세포, 간세포, (심장)근세포 및 대식세포를 비롯한 수많은 세포에서 분비되는 공복 및 지질 유도 인자"라며 "ANGPTL4는 HDL-C는 높이고 중성지방은 낮추기 때문에 LDL-C를 낮추는 ANGPTL3 억제제와 결합한다면 고콜레스테롤혈증 치료에 상당한 가능성을 가질 것으로 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 이상지질혈증 분야 혁신 치료제로 기대를 모으는 '인클리시란'의 처방권 진입이 다소 지연될 전망이다. 올연말 글로벌 허가 작업이 어느정도 마무리될 것으로 예상됐으나, 제조시설과 관련한 문제를 지적받으며 시판허가 결정이 뒤로 미뤄졌기 때문이다. 21일 현지시간 미국FDA가 노바티스가 개발 중인 RNAi 기반 PCSK9 억제제 계열 이상지질혈증 치료제인 '인클리시란(inclisiran)'의 신약신청에 대해 추가 자료보완 요청을 명령했다. 최종 요구공문(Complete Response Letter, 이하 CRL)에 따르면, 제품의 유효성이나 안전성을 놓고는 문제를 제기하지 않은 상태지만 현장검사가 수행되지 않은 인클리시란의 제조시설과 관련된 것으로 밝혀졌다. FDA는 "당초 신약신청 결정 예정일은 PDUFA법에 따라 12월23일로 예정돼 있었지만 인클리시란의 제조시설과 관련해 추가 자료를 보완해 제출할 것을 회사측에 요청한 상태"라고 밝혔다. 인클리시란은, 현행 표준 치료제인 '스타틴'을 최대 내약용량으로 사용했음에도 LDL-C 수치가 조절되지 않은 환자들을 대상으로 개발된 신규 치료제다. 이미 지난 11일 유럽연합(EC)에서는 마케팅 허가를 받은 상황. 개발사인 노바티스는 "혁신신약인 인클리시란의 유효성이나 안전성에는 충분한 임상근거를 가지고 있다고 확신한다"면서 "FDA와의 긴밀한 협력을 통해 이번 제조시설 현장조사 등 시판허가를 위한 다음단계로 나아가는데 적극 협조할 것"이라고 입장을 밝혔다. 한편 인클리시란은 '올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)' 계열 유전자 의약품으로 일년에 두 번 주사하는 혁신적 치료방식을 가지고 있다. 현재 심혈관질환을 진단받은 죽상동맥경성 화심혈관질환(ASCVD) 환자에 스타틴 치료에 병용하는 3상임상이 진행 중인 상황이다. ORION-9 연구를 비롯한 ORION-10, ORION-11 등이 대표적. 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 공개된 주요 임상 데이터에서는 이상지질혈증 환자들의 LDL-콜레스테롤 수치를 58% 가량 줄이며 지질치료 약물의 새로운 옵션으로 관심을 받은 바 있다. 특히 작용기전상 siRNA(small interfering RNA)를 타깃하는 첫 번째 약물이라는 점과, 체내 지질 상승을 차단하는 과정에서 'RNA 간섭'이라는 자연과정을 활용한다는 대목이 특장점으로 꼽힌다.

메디칼타임즈=최선 기자 하루가 다르게 변한다. 당뇨병약제인 SGLT-2 억제제는 당뇨병 유무와 상관없이 심혈관 사망과 심부전 악화를 감소시켰다. 당뇨병 약제가 심부전 치료제로 변모한 것. 경피적 대동맥판막삽입술(TAVR)은 수술 저위험군에서 수술 대비 안전 및 효과 면에서 더 뛰어난 결과를 나타냈다. 대한심장학회는 미국심장학회 및 유럽심장학회 등에서 발표된 랜드마크 임상연구들을 종합해 이같은 탑10 이슈를 선정했다. 이달 3일 2020 춘계심혈관통합학술대회에서 '심장학 최신지견 따라잡기' 책자를 통해 소개된 주목해야 할 최신 연구 이슈들을 정리했다. ▲수술 저위험군에서 TAVR(TAVI)의 효용성은? "수술 뛰어넘어" 수술 중위험군 및 고위험군의 심한 대동맥판막 협착증 환자에서 TAVR은 수술과 비교해 유사한 성적을 보였다. 하지만 저위험군에 대해서는 TAVR와 수술을 비교한 연구는 부족한 실정이다. 수술 저위험군을 대상으로 이전에 시행된 연구는 대부분 후향적이거나 수술 저위험군이 일부포함된 하위 연구로 결론을 내리기 어려웠다. PARTNER 3 임상은 수술 저위험군의 심한 대동맥판막 협착증 환자 1000명을 대상으로 TAVR군과 수술군을 무작위 배정해 1년째 사망, 뇌졸중, 재입원을 비교했다. 1년째 주요 심장 사건의 발생은 TAVR군이 8.5%, 수술군이 15.1%로 TAVR군이 낮았다. 또 TAVR군에서 30일째 뇌졸중 및 심방세동의 발생과 입원 기간 및 재입원율도 수술 대비 현저히 낮았다. 많은 연구자들이 이번 임상 연구에서 TAVR가 수술에 비해 열등하지 않은 정도의 결과를 예측했지만 결과는 TAVR이 수술보다 우수하다는 결론으로 이어졌다. 심장학회는 "실제 본 연구 결과를 발표한 연구자들조차 이런 결과를 예상치 못했다고 언급했다"며 "이는 앞으로 TAVR이 심한 대동맥판막 협착증 환자의 치료 표준으로 적응증을 넓혀 갈 수 있는 중요한 근거가 된다"고 강조했다. ▲안정형 협심증 환자는 수술이 대안? 약물 치료와 효과 비슷 ISCHEMIA 연구는 심근허혈의 정도가 중등도 이상인 환자를 대상으로 약물용출성 스텐트 사용군과 약물 치료군을 비교했다. 50% 이상 관상동맥 협착소견 환자를 대상으로 침습적 치료군(약물 치료+관상동맥조영술+관상동맥중재술)과 단독 약물 치료를 진행한 보존적 치료군을 비교했다. 일차 종료점은 심혈관 사망, 심근경색, 불안정 협심증으로 인한 입원, 심부전으로 인한 입원, 심장마비로 정의했다. 전국 37개국, 320개 센터에 등록된 5179명의 환자를 대상으로 침습적 치료군(2588명), 약물 치료군(2591명)을 비교한 결과 일차종료점의 발생은 침습적 치료군이 13.3%, 약물 치료군이 15.5%로 차이가 없었다. 다만 생존곡선을 살펴보면 초기 6개월간은 약물 치료군에 비해 침습적 치료군에서 주요 사건의 발생률이 높았으나 이후 역전돼 4년째에는 침습적 치료군에서 비해 약물 치료군에서 주요 사건의 발생률이 높았다. 이차종료점인 불안정 협심증으로 인한 입원은 침습적 치료군이 더 낮았지만 하위분석 결과 관상동맥의 심한 정도, 좌전하행지에서 50% 이상 협착의 유무 및 심근허혈의 심한 정도에 따른 일차종료점의 차이는 없었다. ▲심장학회가 주목한 약 '인클리시란', PCSK-9 짧은 반감기 보완 가족성 고콜레스테롤혈증이나 동맥경화성 심혈관질환이 있는 고위험 환자에서 LDL-C의 수치 강하는 심혈관 사건의 발생을 줄이는데 매우 중요하다. 문제는 고강도 스타틴 혹은 에제티미브 복합요법에도 수치 도달에 실패하는 고위험 환자군이 있다는 것. 학회는 차세대 이상지질혈증 신약 인클리시란에 주목하고 있다. 효과가 강력한 반면 2주마다 한번 씩 주사를 맞아야 하는 PCSK-9과 달리 인클리시란은 6개월에 한번 주사로 LDL-C 수치를 50%까지 낮출 수 있기 때문이다. ORION-9 연구는 인클리시란의 효과 및 안전성을 규명하기 위해 8개국, 46개 센터에서 진행된 3상 연구다. 최대 내약용량 스타틴 복용에도 불구하고 LDL-C이 100mg/dl인 환자를 대상으로 설정했다. 인클리시란 300mg을 1, 90, 270, 450일째 투여받은 242명과 위약군 240명을 비교한 결과 인클리시란 투약군에서 LDL-C는 평균 45% 감소했고 위약군은 8% 증가했다. 이런 수치 변화는 환자의 유전자형과 무관했다. 비슷하게 설계된 ORION-10 연구에서도 약제 사용 510일째 인클리시란 투약군의 LDL-C의 감소율은 56%, 위약군은 1% 증가로 나타났다. 심장학회는 "고위험 환자에서 스타틴을 최대 내약용량으로 복용함에도 LDL-C 목표치에 실패했을 때 에제티미브나 PCSK-9의 추가 복용을 고려할 수 있다"며 "다만 PCSK-9은 효과가 뛰어나지만 2주에 한번 주사해야 한다"고 지적했다. 이어 "반면 인클리시란은 6개월에 한번 주사를 맞으면 되므로 환자의 복약순응도면에서 PCSK-9 억제제에 비해 강점을 가지고 있다"며 "향후 장기 사용에 대한 안전성 및 심혈관 사건에 초점을 마춘 후속 연구가 보강돼야 한다"고 결론내렸다. ▲적수 만난 PCSK-9의 현재와 미래는? PCSK-9 억제제는 현재 국내를 비롯한 주요 해외 학회 개정 가이드라인에 새롭게 이름을 올릴 정도로 실효성 및 안전성 면에서 이견이 없는 약제다. 하지만 가장 큰 걸림돌은 높은 가격대로 환자의 접근성이 떨어진다는 데 있다. FDA에서 승인된 PCSK-9 억제제는 alirocumab과 evolocumab이 있는데 이중 alirocumab은 미국 일주 지역에서 절반 수준의 가격 인하를 발표한 상황. 심장학회는 "가격인하에도 불구하고 미국하버드대학 심장내과 교수팀이 진행한 비용효과성 연구에서는 여전히 가격대가 높은 것으로 나타난다"며 "2018년 11월 발표된 미국 가이드라인에서도 여전히 비용 대비 효과 면에서 가격을 해결해야 할 부분으로 지적한다"고 말했다. PCSK-9 억제제는 PCSK-9에 대한 단일클론항체로 작용해 PCSK-9 수준을 감소시키는 기전을 가진 반면 최근에는 간에서 PCSK-9의 생성을 억제하는 기전의 siRNA인 인클리시란이 개발됐다. 비슷한 기전이지만 인클리시란이 긴 반감기 및 이에 따른 복용편의성 면에서 우수하기 때문에 향후 PCSK-9의 시장성은 인클리시란의 시장 침투 속도에 의해 좌우될 수 있다. 학회는 "인클리시란은 이미 PCSK-9 수치 및 LDL-C를 충분히 감소시키는 것이 확인됐고 2024년쯤 최종 임상 결과가 나올 것으로 기대된다"며 "PCSK-9을 억제하기 위한 방법으로 다른 종류의 항체, 백신, 유전자 조작 등의 방법론이 진행되고 있다"고 덧붙였다. ▲응급상황에서 한숨 돌릴까…티카그렐러 효과 역전 주사제 등장 티카그렐러는 급성관상동맥증후군 환자에서 심혈관 사고의 감소 효과가 입증된 약물이다. 문제는 급성 출혈 시 약제의 효과를 되돌릴 방법이 없다는 것. 최근 연구에서는 티카그렐러의 역전(reversal) 약물인 PB2452 주사요법과 위약의 비교 연구가 진행돼 눈길을 끌고 있다. 연구 결과 티카그렐러 치료 48시간 후 혈소판 응집의 80%가 활성이 억제됐다. 반면 PB2452 주사 후 혈소판 활성은 유의하게 증가했다. 티카그렐러 활성 역전 즉, 혈소판 활성의 증가는 PB2452 주사 5분 이내에 관찰됐고 20시간 이상 지속됐다. 약물 부작용은 관찰되지 않았다. 학회는 "PB2452는 빠른 시간 내에 유의한 부작용 없이 티카그렐러 항혈소판 효과를 역전시켰다"며 "우리나라 실제 임상 현장에서 사용될 때까지는 많은 시간이 소요될 것으로 보인다"고 말했다. 이어 "역전제의 높은 가격 책정 등이 임상에서의 전면적인 사용의 걸림돌이 될 수 있다"며 "그러나 혈전 합병증의 괴위험군 환자, 신기능 저하 PCI 환자, 다혈관질환을 동반한 환자 등에서는 주요 출혈의 염려를 덜게 돼 기쁜 소식이 아닐 수 없다"고 평가했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 'PCSK9 억제제에 뒤이은 신개념 유전자 치료제의 등장.' 일년에 두 번 피하주사하는 방식의 차세대 이상지질혈증 신약 '인클리시란'이 처방권 진입에 바짝 다가섰다. 현행 표준치료제인 스타틴 고강도 치료에도 효과를 보지 못한 환자들에서, LDL 콜레스테롤 수치를 절반 이상 줄이며 지질강하 효과나 안전성 모두에 좋은 평가를 받고 있다. 특히 기존 지질강하제들과는 달리 'siRNA(small interfering RNA)'를 직접 타깃하는 첫 신약으로, 고위험군으로 꼽히는 죽상경화성심혈관질환 및 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들에 폭 넓은 사용이 가능할 전망이다. 다국적제약사 노바티스가 개발 중인 이상지질혈증 혁신신약 인클리시란(inclisiran)의 3상임상 세 건의 주요 임상결과(pivotal trials)가 국제 학술지인 NEJM 3월18일자 온라인판에 동시 발표됐다(doi: 10.1056/NEJMoa1912387). 여기서 시험대에 오른 인클리시란은, siRNA 표적 치료제로 체내 지질 상승을 차단하는 과정에서 RNA 간섭이라는 자연과정을 활용한다는 점이 특장점으로 꼽힌다. 이번 3상임상 세 건 모두에서도 안전성과 개선효과를 두고 괄목할만한 치료 혜택을 제시했다. 심혈관질환 고위험군으로 분류되는 죽상경화성심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, 이하 ASCVD) 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, 이하 HeFH) 환자에서 LDL-C(저밀도 지질단백 콜레스테롤)를 줄이는 유효성을 나타낸 것이다. 특히 인클리시란 치료 17개월차 ASCVD 환자의 경우엔 LDL-C 수치를 52% 감소시켰으며, ASCVD 및 고위험군에서는 50%, HeFH 환자군에서도 LDL-C를 50% 줄였다. 이들 모두가 인클리시란 치료 이전에 최대 내약 용량의 지질강하치료를 진행했음에도 불구, LDL-C 수치가 지속적으로 상승한 환자들이었다는데 이번 임상 데이터가 주목을 받는 이유다. 다만 세 건의 임상에는 참여 환자군이 달랐는데, 'ORION-9 연구'에서는 HeFH 환자가 대상이었으며 'ORION-10 연구'는 ASCVD 환자, 'ORION-11 연구'에는 ASCVD 및 고위험군에 초점을 맞춰 진행한 결과였다. 이번 임상 데이터를 통해 심혈관질환 고위험군을 겨냥한 콜레스테롤 치료 신약의 시장 진입은 더욱 빨라질 전망이다. 이미 작년 연말에도 미국심장협회(AHA) 정기학술회에서 인클리시란의 주요 임상 결과가 한 차례 공개된 바 있다. 당시에도 이상지질혈증 환자들의 LDL-C 수치를 58% 가량 줄이며 지질치료 약물의 새로운 옵션으로 관심을 받은 것이다. 현재 인클리시란은 '최대 내약용량의 지질강하제 치료에 반응을 보이지 않는 ASCVD 또는 HeFH 환자'에 사용하는 이상지질혈증 치료제로, 미국FDA 및 유럽EMA의 신약 허가 검토가 진행 중인 상황이다. 이번 ORION-11 연구의 책임저자인 영국 임페리얼대학 심혈관질환예방센터 카우식 레이(Kausik Ray) 교수는 "인클리시란은 세 건 임상에서 내약성과 지질저하치료에 있어 일관된 개선효과를 보였다. 현재 스타틴 표준요법으로도 LDL-C 목표치에 도달하지 못한 환자들에 혁신적인 치료제로 주목된다"고 평가했다. ASCVD 및 FH 환자 치료 혜택 뚜렷, 올해초 NHS 계약 처방권 진입 가속화 먼저 'ORION-9 연구'는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에서 인클리시란의 지질개선효과를 평가한게 핵심이었다(doi: 10.1056/NEJMoa1913805). HeFH는 이상지질혈증 가운데서도 아주 드물게 발생하는 유전성 질환으로, LDL-C 수치가 과도하게 증가하면서 이른 시기에 ASCVD가 발생하는 것으로 알려졌다. 관건은, ORION-9 연구 분석 결과 인클리시란을 투약한 HeFH 환자들에서는 치료 17개월차 LDL-C 수치가 50% 줄었다는 대목. 시간 변수를 보정해 치료 3개월부터 18개월까지를 분석한 결과에서는 LDL-C 수치는 45% 감소하는 것으로 나타났다. 결과적으로 인클리시란은 모든 유전자형의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C 감소효과가 상당했다는 평가가 내려졌다. 더불어 치료와 관련한 응급 이상반응의 발생 비율도 위약군과 비슷한 수준으로 보고됐다. 책임저자인 위트워터스랜드(Witwatersrand)의대 프레드릭 라알(Frederick Raal) 교수는 "가족성 고콜레스테롤혈증은 치료가 매우 까다로운 질환이다. 일년에 두 번 주사하는 인클리시란이 이번 임상에서 현행 가이드라인에서 추천하는 LDL-C 수준으로 개선혜택을 보인 것은 매우 고무적인 결과"라고 평가했다. 이러한 결과는, ASCVD 환자와 고위험군이 대거 참여한 'ORION-10 연구' 및 'ORION-11 연구'에서도 비슷하게 보고됐다. 최대 내약 용량의 지질강하 치료를 진행하면서 인클리시란을 추가 병용하는 전략으로 개선효과를 평가한 것이다. ORION-10 연구의 책임저자인 메이오클리닉 심장센터 알 스콧 롸이트(R. Scott Wright) 교수는 "ASCVD 환자에서 LDL-C 조절이 핵심인 만큼, 6개월에 한 번씩 주사하는 인클리시란이 안전성에 있어서도 위약과 비슷한 결과를 보였고 지속적인 지질 개선 효과를 보인 것은 중요한 대목"이라고 말했다. 한편 올해 1월 노바티스 본사는 영국 건강보험서비스(NHS)와의 계약을 맺고, 일년에 두 번 주사하는 혁신적 치료방식의 '올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)' 계열 유전자 의약품인 인클리시란의 처방권 진입을 앞당긴다는 계획을 발표했다. 계약에 핵심 약제로 떠오른 것이, 인클리시란이었다. 현재 심혈관질환을 진단받은 죽상동맥경성 화심혈관질환(ASCVD) 환자에 스타틴 치료에 병용하는 3상임상이 진행 중인 상황이다. 유럽지역의 신약신청은 올 1분기내에 진행할 것으로 알려졌다. 이와 관련 뇌졸중 및 심장발작을 경험한 초고위험군 ASCVD 환자를 대상으로 한 3상임상인 'ORION-4 연구'도 진행 중이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 심혈관질환 고위험군을 겨냥한 콜레스테롤 치료 신약의 시장 진입이 한층 빨라질 전망이다. 글로벌제약사인 노바티스가 영국 보건당국과의 협업을 통해, 일년에 두 번 주사하는 혁신적 치료방식의 '올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)' 계열 유전자 의약품인 '인클리시란(inclisiran)'의 처방권 진입을 앞당긴다는 계획을 발표한 것이다. 노바티스 본사는 13일(현지시간) 영국 건강보험서비스(NHS)와의 계약을 맺고, 차세대 이상지질혈증 신약 개발과 공급이 가능해질 것이란 소식을 전했다. 이번 계약에 따라, 최근 97억달러에 The Medicines Company를 인수하면서 확보한 RNAi 기반 PCSK9 억제제 계열 혁신신약인 '인클리시란(inclisiran)'과 같은 이상지질혈증 치료제 공급이 2021년부터는 가능할 것이란 입장을 내놓았다. 세부적인 계획과 관련해, 올해 하반기부터 영국에서는 심혈관질환 일차 예방목적으로 콜레스테롤 수치를 낮추는 신약후보물질의 대규모 임상연구에 돌입할 전망인 것. 다만 이번 거래계약에 상세한 재무정보는 공개하지 않았다. 노바티스 본사측은 입장문을 통해 "이번 계약을 통해 심혈관질환 치료에 있어 인클리시란을 활용하는 새로운 장을 열게될 기회를 얻었다"며 "혁신적인 접근방식을 통해 글로벌 허가 타임라인을 단축시키고 임상근거 구축과 제조 효율성을 최적화하도록 지속적으로 노력하겠다"고 밝혔다. 무엇보다 이번 계약에 핵심 약제로 떠오른 것이, 인클리시란이다. 해당 신약물질은 일년에 딱 두번 주사하는 획기적인 치료제로 현재 심혈관질환을 진단받은 죽상동맥경성 화심혈관질환(ASCVD) 환자에 스타틴 치료에 병용하는 3상임상이 진행 중인 상황이다. 유럽지역의 신약신청은 올 1분기내에 진행할 것으로 알려졌다. 해당 약물이 미국의 소규모 바이오제약사가 개발한 새로운 계열의 콜레스테롤 치료제로, 작년 연말 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 공개된 주요 임상 데이터에서는 이상지질혈증 환자들의 LDL-콜레스테롤 수치를 58% 가량 줄이며 지질치료 약물의 새로운 옵션으로 관심을 받은 바 있다. 특히 작용기전상 siRNA(small interfering RNA)를 타깃하는 첫 번째 약물이라는 점인데, 체내 지질 상승을 차단하는 과정에서 'RNA 간섭'이라는 자연과정을 활용한다는 점이 특장점으로 꼽힌다. 일단 노바티스는 시판허가 계획에 대한 기대감도 드러냈다. 영국 보건임상연구소(이하 NICE)의 평가를 통해 진행하는 첫 작업은, 고위험군을 대상으로 하는 임상모델 분석을 통해 인클리시란의 ASCVD 이차 예방효과가 주요 대상이었다. NHS측도 입장문을 통해 "최근 10여년간 15만명의 심혈관 사망이 보고되는 가운데, 이를 장기적으로 예방할 수 있는 전략으로는 '게임 체인져'의 역할에 기대가 크다"고 강조했다. 그러면서 "(데이터를 인용해)인클리시란이 30만명 환자에 정기적으로 투여된다면, 다음해에는 5만5000명의 심장발작과 뇌졸중을 예방하고 잠재적으로는 3만명의 생명을 구할수 있는 혜택을 기대해볼 수 있을 것으로 나타난다"고 설명했다. ASCVD 환자의 이차 예방효과를 평가한 이후에는, 심장사건을 경험한 초고위험군(very high risk) 환자를 대상으로 인클리시란의 유효성을 평가하는 대규모 임상계획도 전했다. 이와 관련해, 뇌졸중 및 심장발작을 경험한 초고위험군 ASCVD 환자를 대상으로 한 3상임상인 'ORION-4 연구'가 진행 중인 상황이다. 한편, 이번 계약에 따라 신약의 시판허가는 NICE의 비용효과성 평가를 통해 2021년경으로 계획을 잡고 있다. 회사측은 "이번 계약을 통해 인클리시란과 같은 올리고뉴클레오티드 유전자 의약품을 생산할 수 있는 효율성과 임상 규모 개선, 제조 시너지 효과에 기대가 크다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=박상준 기자 미국의 소규모 바이오제약기업이 개발한 새로운 계열의 콜레스테롤 치료제가 미국심장학계를 뒤흔들고 있다. 최근 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 공개된 인클리시란(inclisiran)이라는 약물이 주인공인데, 이상지질혈증 환자들의 LDL-콜레스테롤을 58%나 낮추며 지질치료 약물의 새로운 샛별로 떠오르고 있다. 이번에 등장한 인클리시란이라는 약물은 siRNA(small interfering RNA) 기전을 이용한 퍼스트인 클래스 계열이다. 콜레스테롤 상승과 연관돼 있는 특정 유전자를 끊음으로서 지질상승을 막는 약물인데 RNA 간섭이라는 자연 과정을 이용한다는 점이 특징이다. 더욱 놀라운 것은 일년에 딱 두 번 주사 치료로 끝난다는 점이다. 최근 AHA에서 공개된 3상임상인 ORION-10에 따르면, 인클리시란 300mg의 LDL-콜레스테롤 감소효과는 위약대비 58%였다. 이 연구에는 동맥경화성 심혈관질환자 1561명이 참여했는데, 95%의 환자들이 스타틴 등 지질치료제를 복용하고 있는 환자들이었다. 앞서 지난 9월 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회에서는 첫 3상임상 연구가 공개된 바 있다. 대상은 ORION-11 연구로 1671명의 동맥경화성 심혈관질환 환자가 참여했는데 대부분 LDL-콜레스테롤이 70mg/dL 이상이었다. 이 연구에서도 인클리시란의 콜레스테롤 개선효과는 위약대비 50%였다. 서로 다른 3상연구에서 일관된 연구 결과가 나오면서 인클리시란에 대한 확신은 커지고 있는 상황. 게다가 유전성질환인 선천성 고레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia:FH) 환자에도 효과를 보이는 것으로 확인됐다. 추가로 공개된 ORION-9 연구에 따르면, 위약대비 인클리시란300mg의 LDL-콜레스테롤 감소 효과는 50% 였다. 이 연구에는 총 482명의 FH 환자들이 참여했으며, ORION-10 연구와 마찬가지로 허용가능한 최대 용량의 치료를 받고 있었다. 약물의 안전성도 아직까지는 큰 문제가 없다는 점에서 긍정적인 평가가 대다수다. 연구자들은 안전성과 관련해 주사부위 반응이 위약과 유사했으며, 특히 앞서 나온 PCSK9 억제제와 비교해도 더 적거나 비슷한 수준이며 발생해도 대부분은 경도 수준이라는 평가다. ORION-10 연구 데이터 상으로 나온 주사제형 특성상 주사부위 반응이 1.6배 가량 더 많았다. 이같은 효과가 나오면서 의사들의 기대감은 커지고 있다. 미국 캘리포니아 의대 카롤 왓슨(Karol E. Watson) 교수는 LDL-콜레스테롤 개선효과가 매우 인상적이라면서 세부적으로 세부적인 지질인 HDL-콜레스테롤, 중성지방, 리포프로테인a(Lp(a)) 등의 개선효과도 궁금하다고 평가했다. 긍정적인 신호가 잇따르고 있는 가운데 궁극적으로 심혈관 사망률을 낮출 수 있을지가 향후 관심사로 떠오를 전망이다. 다수의 전문가들은 심혈관 사망을 포함해, 모든 사망, 뇌졸중, 심근경색 등을 낮출 수 있어야 할 것이라며 또한 안전성도 좀 더 관찰이 필요하다고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 당뇨병약 '포시가'부터 항응고제 '자렐토' 항혈소판제 '브릴린타'까지, 심혈관질환 분야 약물 치료제 최신 임상데이터가 미국심장학회서 베일을 벗는다. 일부 임상결과의 경우 앞서 9월 열린 유럽심장학회(ESC)에서도 세부결과가 발표된 바 있지만, 이번 학회에서는 추가 분석자료를 더해 약물의 안전성과 개선효과에 집중 검증작업을 진행한다. 특히 연간 2회 피하주사하는 이상지질혈증 신약 '인클리시란'의 최종 3상임상 세부 분석 자료는, 학회의 메인 이벤트로 이름을 올리며 기대를 모은다. 오는 16일부터 18일(현지시간)까지 미국 필라델피아에서 미국심장협회(AHA) 연례학술대회가 개최된다. 심혈관질환 관리에 최신 약물 치료전략으로 SGLT2 계열 제2형 당뇨병약 '포시가(다파글리플로진)'와 이상지질혈증 신약 '인클리시란(Inclisiran)'의 3상임상, 통풍약 '콜키친'의 관상동맥질환 치료 성적표 등이 최신임상발표세션(late breaking session)에 이름을 올렸다. 먼저 16일에는 유럽심장학회에서 세부 데이터를 먼저 공개한 심부전 적응증의 포시가의 'DAPA-HF 연구' 결과가 발표된다. 당뇨병 환자가 아닌 비당뇨병 환자에서 심부전 치료시 이상반응 예방 효과 등이 추가로 공개될 예정이다. 이에 맞서 현재 심박출계수가 감소한 심부전(HFrEF) 환자에 1차 치료제로 적응증을 보유한 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'의 3상임상인 'PARAGON-HF 연구'도 최신 임상분석 데이터를 공개한다. 포시가와 마찬가지로 유럽심장학회에서 세부 결과를 공개했지만, 당초 기대와 달리 '심박출률이 보존된 심부전(HFpEF)' 환자에서는 기대에 못미치는 치료성적을 보였던 것이다. 이번 학회에서는 PARAGON-HF 연구 가운데서도 HFpEF를 진단받은 여성과 남성 환자에서 엔트레스토의 치료 효과를 비교 재평가한다는게 주목할 부분이다. 또한 이차 분석작업으로, 다양한 심박출계수를 가지는 심부전 환자에서 엔트레스토의 유효성 평가 데이터를 공개한다는 방침이다. 분당서울대병원 순환기내과 최동주 교수(대한심부전학회 회장)는 "먼저 심부전은 심박출률이 감소한 환자와 일정 수준 보존된 환자 두 가지로 분류되는데, 엔트레스토의 경우 심박출률이 감소한 환자에서 개선효과를 검증하며 기대를 모았다"며 "이러한 자신감을 바탕으로 보존 환자 대상 임상에 도전했지만 결과적으로 의미있는 혜택을 보이지는 않았다"고 평가했다 더불어 연간 2회 피하주사하는 RNA 억제제 기전의 인클리시란의 경우 'ORION-10 연구'를 본 학회에 공개하며, LDL-C 수치가 상승한 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에서 약물 안전성과 개선효과의 최종 결과를 보고한다. 더불어 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heterozygous familial hypercholesterolemia, heFH) 환자에서 개선효과를 따져본 'ORION-9 연구'의 세부 결과도 공개를 앞두고 있는 것. 이외 신규 'BET 단백질 억제제'와 관련, 급성 관상동맥증후군(ACS) 환자와 당뇨병 환자에서 심혈관 개선효과를 평가한 'BETonMACE 연구'와 콜키친의 심혈관 아웃콤 임상인 'COLCOT 연구'도 학회 첫 발표 리스트에 포함되며 참석자들의 기대를 모으고 있다. 자렐토 '항혈소판 기반 약물요법과 직접 비교' 브릴린타 '아스피린 단짝조합 주목' 심혈관 분야 직접적용 경구용 항응고제(DOAC 또는 NOAC)의 최신 임상도 눈여겨볼 데이터다. 항응고제 처방시장 리딩 품목으로 자리잡은 '자렐토(리바록사반)'의 경우 학회기간 대규모 임상을 두 건 내놓는다. 먼저 대동맥 판막 치환술을 진행한 환자에서 항혈소판 기반 치료전략과 리바록사반 기반 항응고치료에 일차 예방효과를 직접 비교한 'GALILEO 연구'가 대표적이다. 이어 무작위대조군임상(RCT)인 'GALILEO-4D 연구'에선 심장의 판막엽(leaflet)에 생기는 무증상 혈전증(thrombosis) 예방효과를 놓고 리바록사반 기반치료와 항혈소판 치료전략이 자웅을 겨룬다. 더불어 이중항혈소판 치료전략의 대표주자로 '브릴린타(티카그렐러)'는 'TWILIGHT-ACS 연구'를 통해 급성관상동맥증후군 고위험군에서 단독요법을 비롯한 아스피린과의 병용요법으로 개선효과를 발표한다. 이외 소아심장네트워크(Pediatric Heart Network)와의 공동 연구 결과물인 심장 폰탄(Fontan) 수술을 진행한 소아 환자에서 '유데나필' 성분의 신체 활동지수 개선효과에 대한 전문가 논의가 심도깊게 진행될 예정이다. 한편 이번 학회에서는 허혈성 심장질환에서 심혈관 중재치료 전략으로 약물치료와 침습적 중재술의 효과와 환자 삶의 질을 비교한 글로벌 협력임상인 'ISCHEMIA 연구'와 만성 신장질환이 동반된 환자만을 따로 뽑아 일차치료 성적을 비교한 'ISCHEMIA-CKD 연구' 결과가 학회 첫날 발표를 앞두고 있다. 또한 대동맥 판막 협착증 및 판막 치환술과 관련해 무증상성 중증 대동맥 판막 협착증에서 초기 수술적 치료와 중재술의 효과를 비교한 'RECOVERY 연구' 결과에도 귀추가 주목된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 차세대 이상지질혈증 신약으로 기대를 모으고 있는 '인클리시란(inclisiran)'의 3상임상 톱라인 결과가 나왔다. 일단 주요 결과에 따르면, 일차 및 이차 평가지표 모두를 달성한 것으로 나타났다. 앞서 진행한 1상 및 2상임상과 일관된 유효성을 보인 것. 이번 인클리시란의 3상임상 'ORION-11 연구' 의 전체 데이터는 이번 주말 개막하는 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회의 최신 임상 세션(late-breaking science session)에서 공개된다. 해당 임상에는 죽상동맥경화증을 가진 심혈관질환(ASCVD) 환자들이나 위험인자를 가진 총 1617명이 등록됐다. 이들은 최대 내약용량의 스타틴 사용에도 LDL-C 수치가 조절되지 않는 경우였다. 여기서 인클리시란300mg을 피하주사하고 처음에는 3개월 간격 이후 6개월 간격으로 치료를 이어나가는 방식이었다. 일차 평가변수는 연구시작시부터 치료 17개월까지 LDL-C 백분율 변화였고, 치료 3개월차부터 18개월까지의 시간을 고려한 LDL-C 백분율 변화도 함께 평가했다. 이외 지질 수치와 지질단백질 수치 변화가 이차 평가변수로 잡혔다. 회사측은 톱라인 결과와 함께 "이번 분석 결과 안전성 프로파일은 앞서 공개한 ORION-1 및 ORION-3 연구에서 나온 것처럼 긍정적인 데이터를 얻었다"고 밝혔다. 이어 "추가 3상 임상인 ORION-9 연구와 ORION-10 결과가 3분기 발표될 예정이고 미국FDA 신약신청은 올해 4분기 진행할 계획"이라며 "유럽지역의 경우 내년 1분기 완료할 예정"으로 설명했다. 한편 인클리시란은 siRNA 치료제로서, 체내 PCSK9 합성을 억제하는 RNA를 이용해 나쁜 콜레스테롤로 알려진 LDL-C를 낮추는 작용기전을 가진다. 앞서 보고된 2상임상 ORION-1 결과에서도 인클리시란의 다양한 용량을 주사했을때 치료 180일차 평균 LDL-C 수치가 최대 41.9%까지 떨어진 바 있다.